女性染色体提供抵御阿尔茨海默氏症

研究揭示了第二X染色体赋予保护

通过 劳拉·库兹曼

妇女与阿尔茨海默氏比男人活得随病情长,科学家在PK10注册网站现在有从在人类研究和小鼠的证据表明,这是因为他们有这种疾病的蹂躏遗传保护。

凭借具有第二X染色体,女性得到的保护蛋白质的两个“剂量”从只存在这个女性的性染色体上的基因。有些人,不管男女,有这种基因,这就是所谓kdm6a,,让他们更多的保护的一个特别有效的变种。但是,由于方式的性染色体的工作 - 女性有两条X的,但男性只有一个 - 女人有这种基因培养出的保护蛋白质的两个副本。  

这项新的研究提供了在性染色体是如何影响的脆弱性阿尔茨海默氏先看看。它有助于解释为什么女性在疾病的早期阶段存活时间更长,比男性症状较轻,甚至当他们在他们的大脑中毒性阿尔茨海默氏症的蛋白质的水平相当。

“这一发现挑战的长期教条,女性更容易受到阿尔茨海默氏症,”说 DENA杜巴尔博士,PK10注册网站神经学副教授和研究的资深作者,出版译者: 26,2020年,在 科学转化医学。杜巴尔是在衰老和神经变性疾病的大卫犁刀主席赋予,和的一个构件 PK10注册网站威尔建立对神经科学。 “女人比男人更具有阿尔茨海默氏症,因为他们活到老年阶段,当风险是最高的。但他们也生存与疾病更长的时间“。

 

归零在一种活性基因

而太大的女性的第二X染色体的是“沉默”的非编码RNA的外层,基因的小的数目逃脱这个过程中,在小鼠和人类中,给予女性由那些基因编码的蛋白质的两次剂量。在零上的这些活性基因之一,kdm6a研究人员介绍,这已经是已知参与学习和认知。当该基因发生故障时,它会导致歌舞伎综合症,其特征是发育迟缓和轻度到重度智障。 

通过基因表达研究的公共数据库梳理,科学家们发现,被妇女的13%和世界各地的男人7%进行kdm6a的特别积极的变体。因为女性有两条X染色体,他们携带这种变异的至少一个拷贝的机会较大,有的女性携带两个拷贝。

当科学家研究了年纪的人,其中许多人已经有轻度认知障碍的几个长期研究,他们可以看到,妇女一个副本 - 甚至更好,两个副本 - 变体的出现更缓慢地走向老年痴呆症的进展。它是目前尚不清楚是否同样适用于谁携带了X染色体上的变异,因为有可能在研究中看到任何效果已经太少了男人真实的。 

鲜为人知的是,遗传学推动差异疾病如何影响男性和女性的方式,说: 珍妮弗·横山博士,神经内科的副教授 UCSF存储器和老化中心 和威尔研究所,谁分析了新的研究kdm6a变种的成员。 “因为X和Y染色体是很难彼此比较,大的全基因组关联分析已全部对非性染色体完成,”横山说。 “也许我们的研究将突出的事实,有可能是一些后,所有的X染色体上很有趣。”

基因表达的研究表明,一般妇女在他们的大脑比男性有更多的kdm6a蛋白质。他们还发现,老年痴呆症有更多的脑区的蛋白质,得到在疾病的早期损坏。研究人员推测,在这些区域的神经元可能会产生更多的,以防止疾病的蛋白质,虽然他们分析数据只能识别协会,不能证明的原因。

第二X染色体的表示益处

更贴近这个因果问题,科学家们进行小鼠实验。第一,他们看上去雌性小鼠的大脑,并确认kdm6a的两个副本都积极转录RNA,使蛋白质。雌性小鼠在一个名为海马脑区,这是学习和记忆的关键,并得到在阿尔茨海默氏症早期损坏有显著较高水平的这种蛋白质。

然后他们繁殖的小鼠,其模型人阿尔茨海默通过产生在他们的大脑毒性β淀粉样蛋白,所以它们的雄性后代产生淀粉样蛋白和还进行两个X染色体等女性。 

与第二X染色体,雄性小鼠做了更好的在认知测试,而且,他们还活得更长,尽管他们的大脑的毒性蛋白。可以肯定的是,所提供的保护,而不是缺少Y染色体,科学家删除了女性阿尔茨海默氏症小鼠的第二个X的第二个X。并且就像男性,这些雌性小鼠更认知障碍和死亡更快。

在进一步的测试中,当科学家暴露雌性和雄性老鼠大脑的神经元增加剂量的β淀粉样蛋白的,男性的神经元死亡更快。但是当科学家使用的基因编辑技术,以减少从女性的大脑中的神经元kdm6a蛋白水平和在从雄性小鼠的大脑中的神经元增加它这种差异被消除。

在所谓的齿状回海马,这是参与空间学习和记忆,在男性阿尔茨海默氏症小鼠的区域增加kdm6a建立在这些发现,研究人员。一个月后,雄性小鼠有尽可能多的在大脑区域的雌性小鼠的基因的蛋白质。这些男性也显著更好做了,而不会增加kdm6a比雄性小鼠空间记忆测试。

“我们的研究揭示了性染色体的一个新的角色,”迪拜铝业公司说。 “X染色体上的这种保护机制打开的可能性,我们可以通过提高kdm6a或其它的X因素在男性和女性提高抵御阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病。”  

作者: 艾米丽学家戴维斯,劳伦broestl,萨米拉阿卜杜拉,赛酷,kurtresha沃登,卢克W上。咸,埃琳娜miñones - 莫亚诺,阿图罗学家莫雷诺,王丹,凯文昌,吉娜·威廉姆斯,巴亚尔我。加雷,伊莉娜·洛巴奇,布鲁斯湖米勒,豪尔赫学家帕洛普,芭芭拉平移,詹妮弗秒。横山,和DENA湾杜巴尔UCSF的;悬崖安德森 - 伯格曼尼尼奥devidze,丹尼尔金,GUI秋玉,和伦纳特穆克,格莱斯顿研究所;查尔斯·怀特和大卫。贝内特拉什大学医学中心的;菲尔湖德雅格哥伦比亚大学医学中心的;朱丽。哈里斯,艾伦脑科学研究所的;和亚瑟页。阿诺德加州大学洛杉矶分校。  

资金: 小鼠研究和人体分析的主要支持由NSF授予1650113(e.j.d.),美国国立卫生研究院授予ns092918和ag034531(d.b.d.),ag049152(j.s.y.),和CTSI UL1 tr000004(I.L.)提供;拉里湖希尔布鲁姆基金会(l.w.b.和j.s.y.),犁刀周的基础上,(d.b.d)时,巴卡尔家庭基金会(d.b.d),老化研究(e.j.d,d.b.d)美国联邦,并为医学研究(d.b.d)格伦基础。由美国国立卫生研究院提供的额外支撑授予ag023501(b.l.m.),ns043196(a.p.a.),ag011385和ns065780(L.M.),p30ag10161,r01ag15819,和r01ag17917(d.a.b.),u01ag46152和u01ag61356(p.l.d和d.a.b.),和r01ag36836(p.l.d)。  

信息披露: 轻拍。曾征询艾伯维,INC。,数据监测委员会abbv-8E12研究并服务于剧烈的思想INC的科学顾问委员会; L.M。曾征询abingworth,卫材,Sangamo公司治疗,并担任科学顾问委员会alkahest,arvinas操作,生物遗传,和杜比家庭企业; d.b.d.曾征询统一生物技术。  

美国PK10注册网站(UCSF)是专注于健康科学,致力于通过先进的生物医学研究,在生命科学和健康专业的研究生层次教育和卓越的病人护理促进健康全世界。 UCSF医疗,其用作UCSF的主要学术医疗中心,包括 世界排名第一的专业医院 和其他临床方案,并在整个海湾地区的隶属关系。